Герпесвирусные заболевания
Вирусы, относящиеся к семейству герпесвирусов, очень широко распространены в природе. Они могут вызывать заболевания различных видов диких и домашних животных. В настоящее время известно более 100 герпесвирусов, 8 из них выделены от человека. Герпесвирусы способны пожизненно персистировать в организме человека и вызывать заболевания с многообразными клиническими проявлениями. Внешне сходство герпесвирусов настолько велико, что под электронным микроскопом их практически невозможно различить. Индивидуальность «родственников» начинает проявляться только тогда, когда дело доходит до антигенных свойств вирионных белков и степени гомологии ДНК. Характерной чертой, помогающей электронно-микроскопическому распознаванию вируса, является наличие большой оболочки, хотя в препаратах также могут присутствовать и безоболочечные вирусы.
Среди семейства Herpesviridae к человеческим патогенам относятся вирус простого герпеса 1 типа (ВПГ-1) и 2 типа (ВПГ-2), вирус зостер, герпесвирус человеческий типа 6 (ВГЧ-6), цитомегаловирус человеческий (ЦМВ), вирус Эпштейна-Барр, герпесвирусы 7 и 8 типа.
Вирус герпеса человека (вирус простого герпеса) 1 типа (ВПГ-1) - наиболее часто вызывает поражения слизистой оболочки полости рта, глаз и кожи (орофациальный герпес, его рецидивирующую форму - herpes labialis) и значительно реже - поражение гениталий, а также герпетический энцефалит и пневмонит.
Вирус герпеса человека (вирус простого герпеса) 2 типа (ВПГ-2) - вызывает поражение гениталий, неонатальный герпес, диссеминированный герпес.
Вирус герпеса человека 3 типа (ВГЧ-3) или вирус varicella zoster - вызывает ветряную оспу и опоясывающий лишай.
Вирус герпеса человека 4 типа (ВГЧ-4) или вирус Эпштейна-Барр - вызывает инфекционный мононуклеоз, лимфому Беркитта, ворсистую лейкоплакию языка, назофарингеальную карциному, В-клеточную лимфому, синдром хронической усталости и иммунной депрессии.
Единственный резервуар инфекции - человек. Основной путь передачи - воздушно-капельный, реже трансмиссивный или половой.
В раннем возрасте инфекцию сопровождают стёртые проявления, либо она бывает вообще бессимптомной; первичное инфицирование в подростковом или более старшем возрасте может вызвать заболевание, известное как инфекционный мононуклеоз. Патогенез инфекционного мононуклеоза включает репликацию вируса в верхних отделах дыхательных путей и ассоциированной лимфоидной ткани с развитием местных воспалительных реакций и лихорадочного состояния. Возбудитель индуцирует появление популяции реактивных Т-клеток (атипичные лимфоциты), а также поликлональную активацию В-клеток и их дифференцировку в плазмоциты, секретирующие гетерофильные AT с низким аффинитетом к вирусу, но реагирующие с различными субстратами, включая эритроциты различных животных. При этом геном вируса может сохраняться в В-лимфоцитах в латентной форме. Значительно реже выявляют хроническую персистенцию вируса, известную как реактивированная хроническая ВЭБ-инфекция.
Состояние представлено множеством форм и встречается достаточно редко; среди них чаще наблюдают синдром хронического мононуклеоза (характерны жалобы на постоянную слабость при наличии или отсутствии каких-либо изменений лабораторных показателей). Хроническая активная ВЭБ инфекция обычна для пациентов с иммунодефицитами (наиболее часто со СПИДом и реципиентов трансплантатов). Наиболее часто проявляется прогрессирующим лимфопролиферативным заболеванием либо лимфомами ЦНС. Способность возбудителя вызывать злокачественную трансформацию клеток даёт основание предполагать участие вируса (как коканцерогена) в развитии болезней злокачественного роста, таких как африканские формы лимфомы Беркетта, карцинома носоглотки у мужчин некоторых этнических групп Южного Китая, а также саркома Капоши у пациентов со СПИДом.
Механизмы развития злокачественных трансформаций, индуцированных вирусом Эпштейна-Барр, связаны со способностью инфицировать В-лимфоциты и нарушать их дальнейшую дифференцировку; при этом часть вирусного генома экспрессируется в инфицированных лимфобластах.
Лечение: при инфекционном мононуклеозе, как правило, симптоматическое; вирус чувствителен к ряду противогерпетических препаратов.
Вирус герпеса человека 5 типа (ВГЧ-5) - вызывает ЦМВ-инфекцию (врожденные повреждения ЦНС, ретинопатии, интерстициальный пневмонит, гепатит, энтероколит при СПИДе, цитомегалия при иммунодефиците и трансплантации органов).
Вирус проникает в организм через слюну при поцелуях и через секреты гениталий при половых контактах, через грудное молоко и при использовании нестерильного шприца, при трансплантации органов и переливании донорской крови, при использовании донорской спермы и яйцеклеток. Предполагают, что главным хранилищем вирусов являются мононуклеарные фагоциты - моноциты и макрофаги, а так же эпителиоциты слюнных желез и почечных канальцев, гепатоциты и некоторые другие клетки.
Заражение цитомегаловирусом может произойти ещё в период внутриутробного развития плода. Необходимым условием заражения плода является вирусемия беременных. Если плод заразился этим вирусом в утробе матери, то это будет врождённая цитомегаловирусная инфекция. У таких детей может быть желтуха, увеличиваются печень и селезёнка, могут быть тяжёлые врождённые пороки, иногда несовместимые с жизнью. Инфекция может протекать и бессимптомно, но у 5-25% таких детей в последующие несколько лет может наблюдаться снижение слуха, нарушения психики, могут появиться аномалии глаз. Если ребёнок заражается во время или через небольшой промежуток времени после рождения, то он плохо прибавляет в весе, у него может развиться гепатит, анемия, появиться сыпь.
В подростковом возрасте цитомегаловирусная инфекция может проявить себя в виде мононуклеоза. При этом заболевании поднимается температура, появляются боли в мышцах, развивается быстрая утомляемость. У людей с иммунодефицитом инфекция протекает обычно тяжело.
Цитомегаловирусная инфекция является частым спутником СПИДа. При этом поражаются многие внутренние органы, что может закончиться смертью больного. Основные симптомы: лихорадка, недомогание, отсутствие аппетита, боли в мышцах, кашель. При поражении тонкого кишечника могут возникать язвы, которые, в свою очередь могут кровоточить или перфорировать (в стенке желудка или кишечника появится сквозное отверстие). Ретинит (поражение сетчатки глаза), вызванный цитомегаловирусом, может привести к слепоте. У человека с нормальным иммунитетом цитомегаловирусная инфекция никак себя не проявляет и может не давать о себе знать всю жизнь. После пересадки органов и костного мозга активная цитомегаловирусная инфекция обычно развивается в первые четыре месяца после операции и очень часто является причиной заболеваний, и даже смерти реципиентов. Источником инфекции может стать реактивация собственного ЦМВ или повторное заражение реципиента через донорские органы, переливание крови и ее компонентов. Существует предположение, что ЦМВ-инфекция играет определённую роль в патогенезе острых и хронических реакций трансплантата против хозяина.
Лечение: современные противогерпетические препараты - ациклические нуклеозиды - обладают высокой специфичностью и неплохо себя зарекомендовали в лечении цитомегаловирусных инфекций. В последние годы обнаружены штаммы ЦМВ, имеющие двойную устойчивость к ганцикловиру и фоскарнету.
Вирус герпеса человека 6 типа (ВГЧ-6) - вызывает острые поражения кожи у детей раннего возраста (ложную краснуху - внезапную экзантему (эритема новорожденных)), синдром хронической усталости и иммунной депрессии у взрослых.
ВГЧ-6 (В-лимфотропный герпесвирус) впервые выделен в 1986 году Salahuddin в США из лимфоцитов периферической крови больных с лимфопролиферативными и иммунодефицитными заболеваниями. Основные инфицированные клетки - Т-лимфоциты. Кроме того поражаются мегакариоциты, глиобласты, В-лимфоциты. ВГ-6 имеет последовательность, гомологичную ЦМВ.
Первичное инфицирование происходит в первые годы жизни, далее следует бессимптомная сероконверсия и вирусоносительство. Реактивация вируса происходит у вышеперечисленных больных, причины до конца не выяснены. Не всякое нарушение иммунной системы сопряжено с активацией ВГ-6. У пациентов с трансплантированной почкой, которым проводилась иммуносупрессивная терапия, титр антител оставался нормальным. Можно считать, что активация ВГ-6 - это результат избирательного поражения лишь определенных субпопуляций Т-лимфоцитов, контролирующих уровень размножения вируса.
Не выявлено общих нуклеотидных последовательностей с другими человеческими герпесвирусами, нет перекрестной реакции антител. Пути передачи общие с ЦМВ и ВЭБ. Антитела регистрируются у 26% взрослых людей, среди детей до 4 лет - у 94-100%.
Клинические проявления инфекции ВГ-6:
- В-клеточная лимфома. В 80-90% случаев В-клеточных лимфом в трансформированных клетках выделяют интегрированные фрагменты ДНК, гомологичные геному вируса, что даёт основания рассматривать его как возможный этиологический агент.
- Exanthema subitum (roseola infantum). Розеола детская (внезапная), или ложная краснуха - острая вирусная инфекция детей младшего возраста, вызванная ВГ-6; характерны внезапный подъём температуры, лихорадка (иногда с судорогами) и критическое разрешение через несколько дней с появлением пятнисто-папулёзной сыпи.
- Синдром хронической усталости. Относительно недавно выделен в самостоятельную нозологическую единицу; основание для установления этиологической роли ВГ-6 - выявление специфических антител в сыворотке пациентов. Однако это положение остаётся предметом дискуссии, т.к. эти антитела можно выявить у 90% здоровых лиц.
Лечение: лечение симптоматическое, получены данные об эффективности ганцикловира.
Этиологическая роль еще двух типов - ВГЧ-7 и ВГЧ-8 точно не установлена, хотя полагают, что ВГЧ-7 ассоциирован с лимфопролиферативными заболеваниями, а ВГЧ-8 - с саркомой Капоши. (29)
Свойства ВГЧ-7: растет медленно, лишь на CD4 лимфоцитах человека, которые имеют клеточные рецепторы к этому вирусу. Вирус определяется в периферической крови и слюне. Очень часто у людей с вирусом герпеса 7 типа выделяют вирус герпеса 6 типа.
Является возможной причиной синдрома хронической усталости (Chronic Fatigue Syndrome, CFS). Полагают, что вирус герпеса человека 7 типа может быть причиной лимфопролиферативных заболеваний.
Диагностика: полимеразная цепная реакция (ПЦР), иммуноферментный анализ (ИФА); иммунограмма, на которой можно отметить: снижение NK (естественные киллеры), увеличение CD8 лимфоцитов, ЦИК, IgG; анализ личности больного (симуляция).
Лечение: симптоматическое. Проводится невропатологом или психиатром. Заключается в противовирусной терапии и лечении, направленном на укрепление иммунитета.
Профилактика: не разработана.
Вирус герпеса 8 типа (ВГ-8, HHV8)
ДНК этого вируса постоянно обнаруживается в ткани СПИД-ассоциируемой саркомы Капоши, в то время как в нормальной ткани соседних участков не выявляется. Было установлено, что HHV8 связан со всеми типами саркомы Капоши, включая эндемическую у африканцев, классическую у пожилых людей средиземноморья и трансплантат-связанную. Показано, что за 3-10 лет развитию саркомы Капоши предшествует инфекция, вызванная HHV8. С помощью ПЦР одни авторы вирус обнаруживали в семенной жидкости и сперме, хотя другие этого не подтвердили. HHV8 был выявлен в эндотелиальных клетках, циркулирующих CD20+ лимфоцитах (В-клетки), носовом секрете, бронхоальвеолярной леважной жидкости у больных с легочной локализацией саркомы Капоши.
Клиника. Классическая форма проявляется в виде локализованных узлов коричнево-красного - синюшно-красного цвета с локализацией преимущественно на коже нижних конечностей. Выделяют следующие стадии заболевания: кожные проявления, локализованное торпидное течение (классическое), кожные проявления, локализованное агрессивное течение с увеличением или без увеличения лимфатических узлов (африканский локализованный агрессивный вариант), генерализованные кожные проявления и/или поражение лимфатических узлов (африканская лимфаденопатия и эндемический вариант), висцеральные проявления (эпидемический вариант).
По новым данным известно, что существует вертикальная передача ВГЧ-8 от матери ребенку. Исследователи изучили вертикальную передачу герпесвируса, ассоциированного с саркомой Капоши, от 89 серопозитивных матерей к новорожденным детям. Из 89 детей только у 2 был обнаружен вирус герпеса 8 типа. (39)
Согласно этим новым данным предполагается, что KSHV может передаваться во время беременности, но это возникает очень редко. Тем не менее, исследователи рекомендуют сообщать беременным женщинам о возможном риске передачи вируса и, не исключено, даже скринировать на наличие KSHV во время беременности женщин из групп риска. Однако матери должны быть предупреждены, что KSHV - только фактор риска развития саркомы Капоши, и это не означает, что вирус герпеса 8 типа - единственный фактор, обязательно приводящий к развитию саркомы Капоши.
Исследователи отмечают, что пока недостаточно информации о том, каким образом передается вирус от матери к ребенку, но полагают, что, вероятнее всего, KSHV передается преимущественно во время или после родов, а наибольшая концентрация герпесвируса, ассоциированного с саркомой Капоши, отмечается в слюне.
- В настоящее время "золотым стандартом" в диагностике герпетической инфекции является выделение вируса и его типирование. Чувствительность - 80-100%, специфичность - 100%. Результаты можно получить через 2-5 дней.
- Полимеразная цепная реакция - метод быстрой диагностики, он высокочувствителен (95%) и специфичен (90-100%). Необходимое время - 1-2 дня.
- Обнаружение антигенов производится быстро (1-2 часа), но имеет 70-75% чувствительности и 90% специфичности.
- Серологические методы диагностики. Большинство доступных коммерческих серологических тесты не точно различают антитела к ВПГ-1 и ВПГ-2 (из-за большого количества перекрестных реакций). Таким образом, подобная серологическая диагностика представляет интерес только при неонатальном герпесе, где необходимо зарегистрировать возрастание IgG в двух последовательных исследованиях при наличии IgM, и при выявлении первичной герпетической инфекции у матери (для которой характерно отсутствие антител в острую фазу заболевания).
В некоторых лаборатория сейчас уже доступны раздельные анализы на антитела к ВПГ-1 и ВПГ-2. Единственный типоспецифический белок на поверхности ВПГ-2 - гликопротеин G-2 - используется в ИФА для обнаружения ВПГ-2 - специфических IgG и IgM. Очень высокая чувствительность (95-99%) и специфичность (100%) были достигнуты с помощью этих типоспецифических серологических тестов. Необходимое время - 4-6 часов.
Рекомендуется проведение повторного исследования (2-4 раза в течение 5-7 дней) материала из различных очагов инфекции (на 18-20 дни менструального цикла) для повышения выявляемости ВПГ.
Для точной диагностики необходимо исследовать как АГ + АТ, так и иммунный статус. Наличие интерферона в сыворотке крови более 2 ЕД говорит об острой инфекции.